Pod mikroskopem: Vysoce účinné API a toxické užitečné zatížení

Dr. William Sanders pojednává o trendech ve vývoji a výrobě vysoce účinných účinných farmaceutických složek (HPAPI) a toxických nákladech pro konjugáty protilátek a léčiv (ADC).

Jak ovlivnily nedávné změny ve farmaceutickém průmyslu smluvní výrobní organizace (CMO), zejména s ohledem na HPAPI?

Za posledních 15 let došlo k významnému posunu zaměřeného na protinádorová léčiva. Ve výsledku se dramaticky zvýšil podíl HPAPI a ADC v příslušných potrubích většiny farmaceutických společností. Toto zvýšení klinického potrubí HPAPI a ADC změnilo požadavky na smluvní výrobní partnery a zvýšilo potřebu vysoce výkonných manipulačních schopností. Výsledkem je globální nedostatek výrobní kapacity, delší dodací lhůty pro zahájení projektu a delší zpoždění v postupu kandidátů na léky prostřednictvím klinického potrubí.

S rozšiřováním klinického potrubí exponenciálně vzrostlo pochopení toxikologie vysoce účinných materiálů v celém odvětví. Získání a analýza širšího spektra toxikologických údajů vedlo k přísnějšímu přiřazování expozičních limitů a provádění přísnějších postupů průmyslové hygieny určených ke zvýšení bezpečnosti pracovníků. Kombinace většího počtu HPAPI, důkladnějšího porozumění toxicitě a omezené kapacity pro manipulaci s vysoce účinnými sloučeninami v odvětví CMO zdůrazňuje limity CMO při plnění očekávání dodávek jejich farmaceutických klientů.

Jak se ve výsledku mění filozofie vývoje procesů?

Samotná procesní chemie se nemění kvůli účinnosti zkoumaných sloučenin. Optimalizace reakce, vyhodnocení kritických parametrů procesu a studie robustnosti procesu jsou relevantní bez ohledu na účinnost sloučeniny. Ve většině případů komerční HPAPI a ADC vyžadují při špičkové poptávce relativně malé množství API. Tato realita otevírá řadu technik zpracování, které se obvykle považují za nekompatibilní (např. Čištění sloupcovou chromatografií) s komerční produkcí tradičnějších a méně účinných API. Zatímco požadavky na chemický vývoj HPAPI mohou být podobné nebo dokonce méně omezující než tradiční API, pro výrobu HPAPI je zásadní důkladné pochopení výrobních technik uzavřeného systému a technologií zadržování. Návrh zařízení, izolační technologie a obecné výrobní postupy mohou být přísnější, pokud jde o manipulační postupy, ve srovnání s postupy používanými při typické výrobě API. Pečlivé zvážení toku materiálu a zařízení musí být nedílnou součástí vývojové fáze a začleněno do výrobního plánu. Pro úspěch je navíc důležité průběžné hodnocení nových technologií a technik zadržování během vývojové fáze.

Jaké klíčové technologie jsou důležité pro výrobu HPAPI?

Pro bezpečnou výrobu HPAPI jsou zásadní návrh izolátoru, návrh laboratoře a postupy zadržování. Na konci 20. století byly schopnosti zadržování v odvětví CMO velmi omezené a byly rozšířeny běžné postupy používané v té době tak, aby obsahovaly sloučeniny na základě vyvíjejícího se toxikologického hodnocení. Vývoj technologie a know-how dramaticky zlepšil bezpečnost pracovníků, ale to přichází s odpovídajícím zvýšením nákladů na návrh, konstrukci a provoz zařízení. Na počátku dvacátých let pouze malá část SAFC společnosti Merck ©® portfolio se skládalo z HPAPI nebo toxických užitečných zatížení. Dnes je významný podíl na SAFC společnosti Merck ©® portfolio vyžaduje omezení HPAPI. Tento trend je obecně použitelný pro toto odvětví, což vede k významným investicím do modernizace zařízení nezbytných pro smluvní výrobce, kteří se snaží konkurovat v prostoru HPAPI. Zatímco při výrobě HPAPI je klíčovým zaměřením přizpůsobení tradičních technik zpracování k maximalizaci zadržení, nové technologie, jako je výroba s nepřetržitým tokem (CFM), jsou velmi slibné, kde lze využít uzavřené systémy ke zlepšení tradičních postupů zadržování. CFM je velmi atraktivní pro produkci HPAPI a poskytuje obrovský příslib
zkušené vývojové a technické skupiny pro chemické procesy při navrhování budoucích procesů, které jsou bezpečnější a efektivnější.

Jaké další důsledky vyšší toxicity a zvýšeného zaměření na postupy průmyslové hygieny je důležité si uvědomit?

Nejvýznamnějším důsledkem je, že operace jednotky HPAPI trvají déle. Mnoho operací uzavřeného systému je omezujících a zvyšuje čas potřebný ve srovnání s historickými jednotkovými operacemi. To nakonec může vést k nákladnějším výrobním procesům. Bez ohledu na to bezpečnost pracovníků vždy vyžaduje zvýšené zvážení a zdůvodnění nákladů. Klienti farmacie si musí být vědomi možnosti delších dodacích lhůt pro léčivou látku HPAPI a užitečné zatížení ADC. Nakonec příslib těchto nových terapeutik, vyšší účinnost, bezpečnost a lepší výsledky pro pacienty převyšují jakékoli další náklady plynoucí ze zajištění bezpečnosti osob pověřených výrobou nejslibnějších léků budoucnosti.

Dr. William Sanders

Will je ředitelem vývoje procesů ve společnosti Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® zařízení a byl přímo zapojen do vývoje řady komerčních malých molekul HPAPI a toxických užitečných zatížení pro ADC. Výcvikem je syntetický organický chemik a je držitelem titulu PhD z University of Wisconsin. Má více než 20 let zkušeností v lékařské i procesní chemii, přičemž posledních 14 let strávil v MilliporeSigma v Madisonu ve WI a Gillingham ve Velké Británii. Mezi jeho aktuální zájmy patří implementace automatizované vývojové platformy, PAT a komplexní řešení pro správu dat ve vývoji procesů.